中国科学院动物研究所分子免疫药理学实验室

分子免疫药理实验室简介

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分子免疫药理研究组在1995年即建成了国内为数不多的BSL-3实验室， 2003年又建立了ABSL-3实验室，是获国家批准的国内为数不多，云南省唯一可从事烈性传染性病毒感染灵长类动物模型研究的实验室。我们实验室具备了在细胞水平和动物水平上开展抗HIV药物、疫苗和发病机制研究的技术平台和条件。
从事免疫学、病毒学和抗 HIV 药物等研究近 20 年，尤其在抗 HIV 药物研究方面积累了丰富的经验，取得了 公认的成绩，研究处于国内领先地位和国际先进水平。 1995 年以来先后主持了 20 多项国家、科学院和云南省的科研项目。
　　发现 T 细胞表面的 TRBC 受体不同于 E 受体及人自身玫瑰花结的受体 - 配体系统，人和猴 T 细胞表面和 TRBC 表面 , 可能都有独特的蛋白质分子介导 TRBC 玫瑰花结的形成。以猴艾滋病病毒 (SRV) 为对象，建立了适用于无 P3 实验室条件时筛选抗 AIDS 药物的体外实验模型。 在国内较早地 建立了完整一套体外的抗 HIV 药物筛选和研究方法，并在此基础上 与国内外 50 多家研究单位开展了抗 HIV 药物的合作研究，筛选和研究了来源于动植物和海洋生物的天然化合物、化学合成化合物以及基因工程药物 2000 多种的 抗 HIV 活性 ，从动植物和海洋生物中发现了 酒花查尔酮、炭球菌素、黄芩甙锌、伪黄芩甙、五味子素、蛇毒 L- 氨基酸氧化酶、 大蹼铃蟾皮肤活性肽、 2- 硝基乙烯基苯 和括楼蛋白等 10 多种天然化合物具有极显著的抗 HIV 活性。
　　首次发现天花粉蛋白 (TCS) 有抗白血病和淋巴瘤的作用 ,TCS 抗艾滋病的效果可能与其选择性的细胞毒性有关。为了研究 TCS 抗 HIV 活性的构效关系，通过蛋白工程技术构建了 17 个 TCS 活性中心突变体、 C 末端突变体、抗原决定簇突变体及相应的 PEG 藕联化合物，随后检测这些突变体体外抗 HIV 活性。结果显示，活性中心突变体 TCS M （ 120-123 ） 与 TCS E 160A /E 189A 在失去绝大部分 RI 活性的同时，也几乎完全失去抗 HIV 活性。而另一个活性中心突变体 TCS R 122G ， RI 活性下降 160 倍，却仍保留一定的抗 HIV 活性。 TCS C 末端删除突变体（ TCSC2 ， TCS C4 和 TCS C14 ） RI 活性的下降（ 1.2-3.3 倍）与其抗 HIV 活性呈平行下降（ 1.4-4.8 倍）。这些结果 表明 TCS 抗 HIV-1 活性与其 RI 活性显著相关，但似乎又不是唯一的决定因素，发现其抗 HIV 活性主要与核糖体失活的活性相关，但又不是唯一的因素 , 因为我们发现二个 分别在 C 末端加上末端 19 个氨基酸延伸肽或 KDEL 信号肽的突变体 TCS C19aa 与 TCS KDEL ，虽然保留全部的 RI 活性，但却几乎完全失去抗 HIV 活性。表明有其它机制介入了 TCS 的抗 HIV-1 活性。 TCS 抗原决定簇位点突变后对 TCS 抗 HIV-1 活性没有显著影响，但当在抗原决定簇突变体所引入的 Cys 残基上加上 PEG 20K 后，这些突变体则降低了抗 HIV-1 的活性。发现 TCS 有抗 HSV 的作用， IFN 和 ACV 有协同 TCS 的抗病毒作用。 TCS 的细胞毒性主要取决于胞内浓度， LDL 受体介导的內吞作用使 TCS 进入细胞内。发现 TCS 可诱导 MAPK 的产生，可能与 TCS 诱导细胞凋亡和抗病毒活性有关。 MAPK 信号转导途径的特异性抑制剂有促进 HIV-1 复制的作用，可拮抗 TCS 对 HIV-1 复制的抑制作用。 TCS 还具有选择性诱导 HIV 感染细胞凋亡的作用。 该项研究获得 2004 年云南省自然科学奖二等奖。
　　参与研究的创新一类抗 HIV-1 新药 “ 重组天花粉蛋白突变体 ” ( 北京翔天牧生物科技有限公司 ) 于 2005 年 1 月 17 日 获得国家药品食品监督管理局（ SFDA ）的 “ 药 物临床研究批件 ” ( 批件号 : 2005L 00148) 。 “ 西夫韦肽 ” ( 天津扶素生物技术有限公司 ) 已于 2005 年 4 月 12 日 获得 SFDA 的 “ 药物临床研究批件 ” ( 批件号 : 2005L 01088) 。这二种药物即将进入临床试验。 2004 年 4 月 8 日 我国第一种用于改善艾滋病症状的中药 “ 唐草片 ” ( 北京奇杰源医药科技发展有限公司 ) 获得 SFDA 批准临床应用，参与了其临床试验中部分试验患者的 CD4/CD8 测定。
　　通过研究 HIV-1 限制因子 TRIM5α 基因的分子进化及其与 HIV-1 感染关系，结果表明， TRIM5α 基因在进化中存在正选择作用。另外，还发现了在一种唯一可以感染 HIV-1 的旧大陆猴中存在着与鹰猴一样的 TRIM5α/CypA 融合基因现象，但基因融合模式和表达剪切与鹰猴不同。因此，推测该融合基因与其感染 HIV-1 的特性具有重要的关系。
　　我们还以 HIV P24 抗原为免疫原，制备了单克隆抗体和多克隆抗体，初步建立了检测 HIV P24 抗原的 ELISA 技术。 建立了 “ 云南省 HIV 毒种库 ” ，收集了数百人份的 HIV 感染者 PBMC 、血浆、 DNA 、 HIV 临床分离毒株。
　　在国内外学术刊物发表 50 多篇学术论文 ( 其中 SCI 收录论文 20 多篇 ) ，合作出版专著 6 部。获国家发明专利 11 项，合作申请国际发明专利 1 项，申请国家发明专利 8 项。 " 猴艾滋病的诊断和国产猴群感染状况的调查 " 获云南省科技进步奖三等奖 1 项 ( 排名第 4) ， “核糖体失活蛋白抗艾滋病病毒活性及构效关系的研究”获 云南省自然科学奖二等奖 1 项 ( 排名第 1) 。 已培 养毕业 博士生 2 人，硕士生 2 人。